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当下海藻酸盐敷料研究进展

编辑:藻酸盐敷料小编 来源:藻酸盐敷料官网 发布时间:2017/7/24 8:48:18 浏览:88

顾其胜1,2    王帅帅1   王庆生1  位晓娟3

  作者单位:1山东颐诺生物科技有限公司(山东滨州,256500);2上海其胜生物材料技术研究所;3 北京大学前沿交叉学科研究院
    通讯作者:顾其胜,教授级高级工程师,博士生导师,研究方向:生物医用材料,E-mail:qishenggu@163.com
  【摘要】 目的  对海藻酸盐敷料应用现状与研究进展作一综述。 方法  查阅近年国内外海藻酸盐敷料相关文献以及产品标准、法规,进行总结归纳。 结果  海藻酸盐敷料因具有抗感染、促进创面愈合等特点,已广泛应用于临床。其主要分为表面用及充填用两种类型。单纯海藻酸盐敷料促进创面愈合能力有限,大量研究致力于与其他具有促愈活性高分子复合获得更佳的敷料。此外,海藻酸盐敷料产品行业标准及监管也正在逐步完善、规范中。  结论  海藻酸盐敷料作为一种新型生物敷料,临床疗效已明确,其衍生敷料也正在不断发展。
  【关键词】  海藻酸盐敷料    临床应用    研发进展
  近年来各国老龄化问题日趋严重,糖尿病、肥胖症等发病率持续增长,老年群体多发的褥疮、难愈性溃疡等慢性伤口护理需求缺口日益增加,已引起广泛关注。伤口护理产品的市场需求越来越大,医用敷料市场的增长具有较强动力。海藻酸盐敷料的应用可以有效缩短创面修复时间,减少伤口感染,患者可在家庭换药,可有效缓解伤口护理需求的缺口。近年来传统医用敷料市场需求增长趋缓,新型医用敷料需求正在迅速增长,尤其是海藻酸盐敷料以其的优势得到快速发展。目前,海藻酸盐敷料已成为国际先进医用敷料之一,越来越引起人们的关注与重视。现对海藻酸盐敷料的应用现况及研究进展作一综述,为研究及临床应用提供参考。
  1 海藻酸盐敷料的种类与临床应用范围
  1.1  种类
  根据作用机制、患者使用部位不同,海藻酸盐敷料主要包括两种类型。A型:表面用海藻酸盐敷料,一般由非织造布工艺制成;使用时敷于伤口表面,适用于开放式创伤伤口。B型:充填用海藻酸盐敷料,将非织造布切割成狭长条状制成,或在梳棉后将纤维加工成毛条,经切割包装形成最终产品;使用时填充于伤口内表面,适用于孔洞式创伤伤口,如鼻腔等腔道的止血与修复。根据不同临床需求,两种敷料主要有以下规格,见表1。其中A型有8种通用规格,但临床上可依创面大小进行修剪。


表1   海藻酸盐敷料类型及规格
 

类型 
Type

规格 
Specifications

A

5cm×5cm、5cm×10cm、7.5cm×12.5cm10cm×10cm、10cm×20cm、20cm×20cm、20cm×30cm、30cm×30cm

B

1g×15cm、1g×30cm、2g×30cm

  1.2 临床应用范围
  与普通纱布、纱条、海绵敷料相比,海藻酸盐敷料有诸多优点,见表2。主要应用于以下方面:①作为一种具有良好止血作用的伤口敷料可用于各种创面。②作为理想填充体应用于造口术后,可在伤口表面形成一层稳定网状,促进伤口愈合。③治疗各种类型皮肤溃疡,如压疮、糖尿病足、放射性溃疡等,对皮肤黏膜无刺激、无损伤,具有作用快、治愈率高的特点。④作用于腹部、胸部手术术后伤口的愈合,以及在脓肿切开引流术后伤口的愈合,以及在脓肿切开引流术后伤口的应用等[1]。


表2  海藻酸盐敷料与普通纱布、纱条、海绵敷料比较
 

项目

普通纱布/纱条/海绵敷料

海藻酸盐敷料

Contrast item

Common gauze/yarn/sponge dressing

Alginate dressings

吸液性

浸润性

浸润健康组织

垂直吸收,避免浸渍

止血时间

短(2~3 min)

促进伤口愈合

一般

使创面湿润,促进愈合

抗感染性

具有抗感染性

与创面粘连

粘着创面

再次机械损伤

取出有后继出血,疼痛

无,移除无痛感

安全降解

不确定

可降解,环保性能好

用量

多,更换频繁,费时且患者疼痛

少,顺应性好

  2   海藻酸盐敷料生产现状 
  国家食品药品监督管理总局(CFDA)网站上检索结果显示,截止2013年6月,CFDA批准的尚在有效期内的国产医用海藻酸盐创面敷料产品文号共12项,其中Ⅲ类创面敷料产品1项,Ⅱ类创面敷料产品11项,12项产品文号中有6项为2012年和2013年批准上市。进口医用海藻酸盐创面敷料产品文号共13项,其中Ⅲ类创面敷料产品7项,Ⅱ类创面敷料产品6项。
  随着医用敷料行业的发展以及生物材料的推广应用,我国逐步加大对医用海藻酸盐敷料的研究和生产,并取得了一定成绩。但国外进口海藻酸盐敷料仍占国内海藻酸盐敷料市场的60%以上,并且基本囊括了科技含量高、更能满足医患需求的Ⅲ类创面敷料市场。藻酸盐敷料属于医用耗材,患者希望获得价廉质优的敷料,根据相关网站产品价格数据显示,进口海藻酸盐敷料价格略高于国产敷料,但无显著差异。
  3  海藻酸盐敷料产品标准与监管
  3.1  产品标准
  海藻酸盐敷料能吸收伤口渗出液形成凝胶,钙离子与渗出液中的钠离子交换并释放,激活凝血酶原加速创面止血,无毒、无致敏、无刺激,生物相容性好,使用安全,能大大减轻患者更换敷料时带来的痛苦。随着海藻酸盐敷料的发展和应用,其产品标准要求显得尤为重要。CFDA在2013年初已下达了《接触性创面敷料》的行业标准起草任务,现将经讨论并准备报批的藻酸盐敷料行业标准引述如下(表3),以正式公布为准。
 

表3  海藻酸盐敷料行业标准
 

技术指标
Technical indicators

参数要求
Parameters requirements

性状

藻酸盐敷料由类白色或微黄色纤维构成;无臭或几乎无臭。

鉴别

与标准的红外光谱对比,应符合要求

干燥失重

按2010版药典二部附录ⅧL[2]进行实验,按减失重量不大于25%

液体吸收量

按YY/T0471.1-2004中3.2[3]进行实验时,应不小于其初始重量的10倍

胶凝特性

按YY/T0471.1-2004中3.5[3]进行实验时,试样应发生胶凝

弥散性

按YY/T0471.1-2004中3.6[3]评价其弥散性

酸碱度

检验液和空白液pH值之差不大于1.5

灼伤残渣

按2010版药典二部附录Ⅷ N炽灼残渣检查法的规定[2]进行实验,按干燥品计算,残渣应为15%~30%

重金属

按2010版药典二部附录ⅧH重金属检查法第二法规定[2]进行实验,重金属含量应不大于20μg/g

按2010版药典二部附录ⅧG铁盐检查法的规定[2]进行实验时,铁含量应不大于150 μg/g

按2010版药典二部附录ⅧJ砷盐检查法第一法规定[2]进行实验,砷含量应不大于2μg/g

按2010版药典二部附录IVD原子吸收分光光度法第一法的规定[2],在波长228.8 nm处进行测定,镉含量应不大于2μg/g

用滴定法检测,钙含量应符合制造商的标称值

无菌

藻酸盐敷料应无菌供应,并符合YY0615.1的要求[4]

生物相容性

应按GB/T16886.1对藻酸盐敷料进行生物学评价[5],结果应表明无不可接受的生物学危害

 

  3.2 产品监管
  随着国内海藻酸盐敷料的发展和应用推广,国家行政部门对海藻酸盐敷料的监管越来越体系化、制度化和规范化。广东省食品药品监督管理局公布了《广东省海藻酸盐敷料(第二类)产品注册技术审查指导原则(征求意见稿)》,主要包括以下三方面:
  3.2.1 对产品适用及引用标准的审查   该方面审查分两部分:①对引用标准的齐全性和适宜性的审查,即在编写注册产品标准时是否引用与产品相关的国家、行业标准,以及引用是否准确;②对引用标准采纳情况的审查,即所引用标准中的条款,是否在注册产品标准中进行了实质性的条款引用。
  3.2.2 对产品主要风险的监管  海藻酸盐敷料产品的风险管理报告应符合YY/T0316-2008《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》[6]的有关要求。主要对如下方面进行监管:①与产品有关的安全性特征判定;②危害、可预见的事件序列和危害处境判断;③风险控制的方案与实施、综合剩余风险的可接受性评价及生产和生产后监视相关方法;④风险可接受准则,降低风险的措施及采取措施后风险的可接受程度。
  3.2.3 对产品临床的审查  按照《医疗器械注册管理办法》附件12[7]的规定,企业可进行临床试验或与已上市产品进行实质性等同对比:①申报产品属境内有已批准同类产品上市的,根据《医疗器械注册管理办法》的规定,可提交同类产品对比说明和临床试验资料。②境内未有同类产品批准上市的,或与已上市同类产品非实质等同的,或预期用于治疗或辅助治疗的产品,需进行临床试验。

  4 研发进展
  海藻酸是由β-1,4-D-甘露糖醛酸和α-1,4-L-古罗糖醛酸组成的二元线性聚合物[8-9],海藻酸盐纤维可用于制造新型敷料,它能在伤口表面原位形成凝胶,创造利于伤口愈合的湿性密闭愈合环境,但单纯的海藻酸盐敷料促进伤口愈合能力有限。目前,关于海藻酸盐与其他具有促愈活性高分子复合的研究逐渐得到重视,并取得了一定成绩,主要包括含银离子海藻酸盐敷料、含壳聚糖海藻酸盐敷料和含明胶海藻酸盐敷料。

当下海藻酸盐敷料研究进展  

4.1  含银离子海藻酸盐敷料  
  银离子藻酸盐抗菌敷料具有高渗液吸收性和杀菌的特点,抗菌基质中含有藻酸钙盐、羟甲基纤维素钠及银离子复合物。敷料在吸收伤口渗出液时会有效持续释放银离子,维持有效的杀菌作用;而藻酸钙盐和羟甲基纤维素钠吸收伤口渗出液后发生膨胀,形成柔软、有内聚性的水凝胶,这种结构使其能够有效吸收伤口渗出液同时将其原位锁定在凝胶内,避免了渗出液渗漏以及浸渍伤口皮肤的风险。此外,凝胶敷料能够形成一种湿性环境,使得更换敷料操作简单易行,并可减轻患者在更换敷料时的疼痛。
  张艳[10]比较了银离子藻酸盐抗菌敷料与传统藻酸盐敷料对难愈性压疮治疗的治疗效果,结果发现银前者对控制压疮局部感染的效果更显著,对伤口有抗感染的作用同时促进创面快速愈合。
  4.2 含壳聚糖海藻酸盐敷料  
  壳聚糖是从虾、蟹壳等提取的一种天然多糖,能被生物体内的溶菌酶降解并完全吸收[11],其降解产物是氨基葡萄糖。壳聚糖生物相容性好,可抑制修复过程中有细胞毒性的NO生成,同时具有抗炎、镇痛等功能。壳聚糖可通过促进TGF和IGF的产生,从而促进凝血和创伤愈合[12]。壳聚糖是自然界惟一的一种阳性离子碱性多糖,能与红细胞表面的阴离子作用,产生红细胞聚集,此外壳聚糖的氨基有吸附脂质能力,而红细胞细胞膜上的脂质比重较大,通过壳聚糖的氨基与细胞膜上脂质的吸附,促进其聚集达到止血目的。壳聚糖还能促进血小板中PDGF-AB和TGF-β表达,从而促进血小板黏附与聚集[13]。
  Knill等[14]研究表明,用壳聚糖溶液处理海藻酸钠纤维能够加固纤维的结构,提高纤维的拉伸性能,同时发现水解壳聚糖/海藻酸钠纤维具有一定的抗菌性能,能够缓慢的释放抗菌物质。壳聚糖、海藻酸盐聚合物具有良好的生物相容性、生物可降解性、有效免疫隔离作用,在生物材料等领域显示出广阔的应用前景。近年来的研究多为利用壳聚糖-海藻酸盐复合物制备纤维敷料,并已取得可喜成果[15]。
  4. 3含明胶海藻酸盐敷料 
  明胶是动物皮、骨等结缔组织中的胶原经部分水解和热变性而得到的大分子蛋白质,具有良好透水透气性、生物相容性、可降解性、安全无毒以及容易成型等特性。作为生物蛋白,明胶还可活化巨噬细胞,促进生长因子的释放,刺激细胞增殖,有利于保持细胞活力,因此被认为是极具潜力的环境友好生物材料[16]。
  海藻酸/明胶共混纤维生物相容性好,黏附性强,具有促进伤口愈合的活性功能及止血功能,用作医用纱布、创面敷料时可以为创面提供密闭环境,有效隔绝了外界细菌的侵入,同时该环境潴留的创面渗液中含有的巨噬细胞可增强局部杀菌能力。该共混纤维也具有较好的药物缓释作用,可与局部抗菌药物组合制成基因工程敷料用于感染创面,也可与活性生长因子或活性细胞组合制成基因工程敷料,用于顽固性溃疡及烧伤创面。海藻酸/明胶共混纤维因具有高吸湿性常被用作面部创面敷料、鼻内镜手术后黏膜创面敷料及儿科填充物以吸收渗出液、减少黏膜水肿、抑制细菌生长等。
  通过共混改性得到的各种新型混合纤维,进而通过不同方法制备的功能性敷料,不但改善了海藻酸盐敷料应用上的不足,同时也赋予了其更多的性能。此外,海藻酸盐敷料还可与其他动物性纤维等多种材料藉不同方法制备各种衍生化功能性敷料,从而形成具有高技术附加值的海藻酸盐基敷料产品系列,以满足不同临床需求,具有巨大开发潜力。
  5 参考文献
  1. 黄国宝,张磊,张科验等. 藻酸盐敷料应用于难愈性烧伤创面随机对照.中国组织工程研究与临床康复,2010,14(34):6355-6358.
  2. 国家药典委员会.中华人民共和国药典.二部2010年版.北京:中国医药科技出版社,2010:1218.
  3. 中华人民共和国医药行业标准 接触性创面敷料实验方法第1部分:液体吸收性.YY/T 0471.1-2004.北京:中国标准出版社,2004.
  4. 中华人民共和国医药行业标准 标示“无菌”医疗器械的要求第1部分:最终灭菌医疗器械的要求.YY/T 0615.1-2007.北京:中国标准出版社,2007.  
  5. 中华人民共和国医药行业标准 医疗器械生物学评价第1部分:风险管理过程中的评价与实验.GB/T 16886.1-2011.北京:中国标准出版社,2011.
  6. 中华人民共和国医药行业标准 医疗器械风险管理对医疗器械的应用.YY/T 0316-2008.北京:中国标准出版社,2008.
  7. 国家食品药品监督管理局.医疗器械注册管理办法.2004-08-09.
  8. 位晓娟,奚廷斐,顾其胜等.医用海藻酸基生物材料的研究新进展.中国修复重建外科杂志,2013,27(8):1015-1020.
  9. 顾其胜,朱彬.海藻酸盐基生物医用材料.中国组织工程研究与临床康复,2007,11(26):5194-5298.
  10. 张艳,藻酸盐银离子敷料治疗难愈性压疮的效果观察,中外健康文摘,2012,21,250-252
  11. 孟哲,康伟斌,于淑玲.壳聚糖及其衍生物的特性和应用.生物教学,2005,(10):7-8.
  12. 候春林,顾其胜,刘万顺,几丁质与医学,上海科学技术出版社,2008,89-136
  13. Lu WN,Lu SH,Wang HB, et al. Functional improvement of infracted heart by co-injection of embryonic stem cells with temperature-responsive chitosan hydrogel. Tissue EngPart A.2006,15:1437-1447.
  14. Knill CJ,Kennedy JF, Mistry J,et al. Akginate fibres modified with unhydrolysedand hydrolysed chitosans for wound dressings. Carbohydrate Polymers.2004,55(1):65-76.
  15. Murakami K,Aoki H,Nakamura S,et al. Hydrogel blends of chitin/chitosan, fucoidan and alginate as healing impaired wound dressings. Biomaterials.2010,31:83-90.
  16. 林晓华,黄宗海,俞金龙.海藻酸纤维的研究进展及生物医学应用.中国组织工程研究,2013,17(12):2218-2224.

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